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【干貨分享】心腦血管疾病用藥個(gè)體化差異
2019-07-10

隨著社會(huì)的快速發(fā)展和人類生活方式的改變,心腦血管疾病的發(fā)病率越來越高。全球每年約有1800萬人死于心腦血管疾病,占全球死亡總數(shù)的31%。毋庸置疑,心腦血管疾病儼然已成為不折不扣的“健康殺手”。

心腦血管是心臟血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱,主要包括冠心病、高血壓和腦卒中等。服用藥物是治療心腦血管疾病的有效手段。常見的心腦血管藥物包括氯吡格雷、替格瑞洛、華法林和硝酸酯類藥物等。

然而,臨床上這些藥物的療效都普遍存在較為顯著的個(gè)體化差異。越來越多相關(guān)研究表明,藥物療效的個(gè)體化差異與患者基因差異存在緊密聯(lián)系。藥物基因組學(xué)的快速發(fā)展更是驗(yàn)證了此結(jié)論的科學(xué)性,隨之個(gè)體化差異的基因亦逐漸被揭示。

究竟是哪些基因?qū)е滦哪X血管用藥的個(gè)體化差異呢?一起來看看吧。


氯吡格雷

氯吡格雷是目前使用最廣泛的的抗血小板藥物,主要用于治療急性冠脈綜合征和冠脈支架手術(shù)患者。

臨床上存在部分患者對(duì)氯吡格雷缺乏反應(yīng)或反應(yīng)性降低,即發(fā)生氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗的發(fā)生與患者遺傳、藥物劑量和藥物相互作用相關(guān)。其中,患者的遺傳因素是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的最主要原因。

相關(guān)臨床研究揭示,CYP2C19是氯吡格雷代謝中的關(guān)鍵基因。CYP2C19發(fā)生突變時(shí),其編碼的酶活性發(fā)生變化,從而影響氯吡格雷代謝。

為此,2010年FDA在氯吡格雷藥物說明書增加黑框警告:氯吡格雷代謝不良的患者,藥物療效會(huì)顯著降低;對(duì)于慢代謝不良患者,應(yīng)增大藥物劑量或更換其他藥物;檢測(cè)CYP2C19基因判斷患者氯吡格雷代謝能力極其有效的途徑之一。

2013年,臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC) 發(fā)布氯吡格雷用藥指導(dǎo)建議。美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)表示贊同CPIC給出的氯吡格雷用藥指導(dǎo)。


基因組學(xué)對(duì)氯吡格雷用藥指導(dǎo)圖


硝酸甘油

硝酸甘油用于治療心絞痛和心力衰竭已有140多年的歷史,舌下含服硝酸甘油片是治療心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選藥方。

但硝酸甘油臨床有效性卻存在巨大的個(gè)體化差異,部分患者服用硝酸甘油后沒有任何效果,其主要原因是ALDH2基因發(fā)生突變。人體內(nèi)的“線粒體乙醛脫氫酶2”(ALDH2)是催化硝酸甘油轉(zhuǎn)化為有效代謝物一氧化氮(NO)的關(guān)鍵酶。

由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院完成的一項(xiàng)研究顯示,當(dāng)ALDH2發(fā)生Glu504Lys突變時(shí),乙醛脫氫酶的硝酸酯酶活性會(huì)降低10倍以上,使硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO的能力大大削弱,難以在短時(shí)間內(nèi)快速釋放NO緩解病情。因此,在使用硝酸甘油前,進(jìn)行ALDH2基因檢測(cè)具有一定必要性。


ALDH2對(duì)硝酸甘油用藥指導(dǎo)圖


華法林

華法林是香豆素類抗凝藥,主要用于治療肺栓塞,深靜脈血栓等靜脈系統(tǒng)的血栓疾病。

華法林藥效時(shí)間長(zhǎng),但其治療窗窄,不同個(gè)體之間的藥物療效存在巨大差異。除身高、體重、生活習(xí)慣等因素會(huì)影響華法林用藥療效外,患者的遺傳因素是造成華法林療效差異的最主要的原因。

相關(guān)研究表明,CYP2C9和VKORC1是華法林代謝過程中的關(guān)鍵基因。

目前已發(fā)布的華法林劑量預(yù)測(cè)模型多基于遺傳因素(主要CYP2C9和VKORC1)。通過華法林劑量預(yù)測(cè)模型可解釋50%的華法林個(gè)體劑量差異。與傳統(tǒng)的固定劑量用藥方式相比,基因?qū)虻娜A法林用藥方式可有效縮短達(dá)到穩(wěn)定劑量的時(shí)間,并減少出血或栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。


華法林代謝通路圖


葉酸

葉酸又名維生素B9,是一種水溶維生素,存在于小到病毒、大到人體的所有系統(tǒng)中。葉酸是合成核酸所必須的元素,是細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)必備的物質(zhì),更是胚胎發(fā)育過程中不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素。

H型高血壓是指伴Hcy升高(Hcy≥10μmol/L)的高血壓。與普通高血壓患者相比,H型高血壓患者引發(fā)卒中、心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。

葉酸缺乏是導(dǎo)致血Hcy水平升高的一個(gè)重要原因。充足的葉酸保證了Hcy與蛋氨酸之間的合理轉(zhuǎn)化,使血液中Hcy維持在一個(gè)正常的水平。參與葉酸代謝最重要的兩個(gè)基因是亞甲基四氫葉酸還原酶基因(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶還原酶基因(MTRR)。

研究發(fā)現(xiàn),如果MTHFR基因677位點(diǎn)發(fā)生突變,將會(huì)導(dǎo)致酶活性和熱穩(wěn)定性下降。若以個(gè)體攜帶677CC基因型時(shí)其MTHFR活性為100%,攜帶CT基因型的活性則為CC的71%,基因型為TT型的只有34%。

MTRR全稱甲硫氨酸合成酶還原酶,能夠通過還原型甲基化作用生成具有功能活性的甲硫氨酸合酶。若MTRR基因66位點(diǎn)發(fā)生突變,將會(huì)導(dǎo)致酶活性發(fā)生變化,造成體內(nèi)葉酸缺乏或Hcy水平升高。因此對(duì)于H型高血壓患者,了解自身的葉酸代謝能力,合理使用葉酸和抗高血壓藥物,能有效降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。


葉酸代謝通路圖


敲黑板,課代表總結(jié)如下:



小結(jié)

氯吡格雷代謝關(guān)鍵基因:CYP2C19

硝酸甘油代謝關(guān)鍵基因:ALDH2

華法林代謝關(guān)鍵基因:CYP2C9和VKORC1

葉酸代謝關(guān)鍵基因:MTHFR和MTRR


利用藥物基因組學(xué)信息,可用合適的藥物、合適的劑量醫(yī)治患者。寧波海爾施基因科技有限公司,將根據(jù)患者的基因型信息為患者提供個(gè)體化用藥指導(dǎo),真正做到量體裁藥,減少藥物的毒副作用。



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